Cậu bé mất tích lấy bối cảnh tại thị trấn giả tưởng hẻo lánh Hawkins, Indiana vào khoảng đầu những năm 1980. Phòng thí nghiệm Quốc gia Hawkins đặt tại đây, bề ngoài tiến hành nghiên cứu khoa học cho Bộ Năng lượng Hoa Kỳ nhưng thực chất là nơi bí mật thực hiện các thí nghiệm khoa học siêu linh và siêu nhiên, trong đó có cả thí nghiệm trên cơ thể người. Họ vô tình tạo ra một cánh cổng đi vào thế giới song song có tên "Thế giới ngược" ("The Upside Down"). Việc này đưa cư dân Hawkins rơi vào vô vàn hiểm nguy chết chóc mà họ không hề hay biết.[1][2]

Mùa đầu tiên bắt đầu vào tháng 11 năm 1983 khi cậu bé Will Byers bị một sinh vật đến từ Thế giới ngược bắt cóc. Mẹ cậu, Joyce, cũng như cảnh sát trưởng thị trấn Hawkins, Jim Hopper, nỗ lực tìm kiếm cậu. Cùng thời điểm Will mất tích, Eleven – cô bé có siêu năng lực di chuyển đồ vật bằng suy nghĩ, trốn thoát khỏi phòng thí nghiệm và sau đó giúp đỡ nhóm bạn của Will là Mike, Dustin và Lucas khi nhóm cố gắng tự mình giải cứu cậu bạn.[3]

Mùa thứ hai lấy bối cảnh tháng 10 năm 1984, một năm sau vụ mất tích của Will. Cậu an toàn trở về nhưng ít ai hiểu rõ chuyện gì đã xảy ra. Khi phát hiện việc các thực thể từ Thế giới ngược vẫn đang kiểm soát Will, bạn bè và gia đình cậu mới nhận thức được Thế giới ngược ẩn chứa những mối đe dọa khủng khiếp hơn họ tưởng.[4]

Mùa thứ ba diễn ra nhiều tháng sau đó, không lâu trước Ngày Quốc khánh Hoa Kỳ năm 1985. Người dân Hawkins đặc biệt thích thú với trung tâm thương mại Starcourt mới khai trương, khiến hầu hết các cửa hàng nhỏ lẻ rơi vào tình trạng ế ẩm và buộc phải ngừng kinh doanh. Hopper dần để ý hơn tới mối quan hệ giữa Eleven và Mike trong khi luôn cố gắng quan tâm, chăm sóc cho Joyce. Không một ai biết rằng dưới sàn khu trung tâm mua sắm là cả một căn cứ thí nghiệm rộng lớn của người Liên Xô – nơi đang tìm cách mở cánh cổng dẫn đến Thế giới ngược, giúp cho thực thể từ thế giới này nhập vào nhiều cư dân Hawkins và chiếm hữu thể xác họ, gây ra những tai họa kinh hoàng.[5][6]